Summary：
1、IARC (国际癌症研究机构 International Agency for Research on Cancer) 将阿斯巴甜列为2B类致癌物主要参考了2016-2022年期间的三项大型队列研究 (这些研究以人工甜味饮料摄入为阿斯巴甜的代理指标，认为人工甜味饮料与肝细胞癌HCC风险之间存在正相关关系)。
真正“直接按阿斯巴甜计摄入量”的人群数据数量不多，结论不统一。IARC也指出缺乏阿斯巴甜的生物标志物，暴露评估难，证据质量受限制，不能排除偶然性、偏倚或混杂因素的影响，因此评定为2B。
主流健康机构认定在ADI (每日允许摄入量 Acceptable Daily Intake) 的范围内，阿斯巴甜的摄入仍旧安全。
2、赤藓糖醇与CVD (心血管疾病 Cardiovascular disease) 的证据呈“相关为主、因果未定”。
人群层面，多队列见空腹血浆赤藓糖醇升高与CVD风险增加相关；但赤藓糖醇可由葡萄糖经内源合成，高血糖、氧化应激均可上调其合成，故可能只是代谢失衡的标志物，存在混杂与反向因果。
机制层面，体外与小鼠显示摄入赤藓糖醇造成血小板活化与血栓形成增强，提示“摄入赤藓糖醇→促血栓”的生物学可行性 (小鼠实验摄入量较小，与人体日常摄入量存在数量级差异)。
但目前仍没有长期、足量样本、以心血管硬结局为终点的RCT (随机对照试验Randomized Controlled Trial) 试验来决定赤藓糖醇与CVD之间的关联与因果。
阿斯巴甜的2B类致癌物定义：
1、国际癌症研究机构IARC对阿斯巴甜的致癌性评估概述
2023年7月，IARC将阿斯巴甜归类为“可能对人类致癌” (Group 2B，Possibly carcinogenic to humans)，这一分类基于以下证据[1-3]：
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人类研究的有限证据：三项大型队列研究显示，人工甜味饮料的摄入与肝细胞癌 (HCC) 风险之间存在正相关关系。尽管这些研究质量较高，且已控制多种混杂因素，但IARC指出，不能排除偶然性、偏倚或混杂因素的影响，因此将证据评定为“有限” [4]；
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动物实验的有限证据：在小鼠和大鼠的实验中，暴露于阿斯巴甜后，肿瘤的发生率有所增加。然而，IARC指出，部分研究设计存在缺陷，如未调整窝效应，可能导致假阳性结果，因此将动物实验证据评定为“有限”；
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机制研究的有限证据：虽然阿斯巴甜在体内代谢为苯丙氨酸、天冬氨酸和甲醇，这些代谢产物可能会对部分人群造成健康威胁(如苯丙酮尿症患者不可摄入苯丙氨酸)。但IARC认为目前尚无充分证据表明这些代谢产物在常规摄入量下会引发癌症[5]。
(IARC的Group 2B分类：某物质可能对人类致癌，但证据尚不充分，需进一步研究确认)。
2、支撑阿斯巴甜致癌性的关键研究
IARC官方对阿斯巴甜致癌性评估主要来源以下三项研究：
- Stepien等 (EPIC，Eur J Nutr 2016)[6]
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研究对象/随访：EPIC 10国477,206 名参与者，中位随访11.4年；结局为HCC等肝胆肿瘤。一份 (serving) 软饮=约330 mL。
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暴露定义：把软饮分为做了亚组区分即人工甜味软饮 (ASB) vs 含糖软饮 (SSB)。
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核心结果：亚组分析 (91%人群有数据)：每增加1份/日的ASB，HCC 风险上升6%；SSB则不相关。
- Jones 等 (Cancer Epidemiology 2022)[7]
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研究对象/分层：按是否患有糖尿病分层评估肝癌发病风险与饮料的关系。标准一份通常按12 oz ≈ 355 mL (一杯/一罐/一瓶) 折算。
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暴露定义：按问卷把饮料分为SSB、ASB，并细分到AS (代糖) 汽水。
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核心结果：
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无糖尿病人群：总甜味饮料、SSB、ASB与肝癌总体不相关
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有糖尿病人群：在随访前12年，每天每增加一份汽水摄入，SSB组肝癌风险上升12%，ASB上升13%，AS上升13%。长期随访里相关性减弱/不再显著。
- McCullough 等 (CEBP 2022)[8]
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研究对象/结局：934,777名1982年入组的成年人；随访至 2016 年；评估癌症死亡率(全部、肥胖相关、20 种部位)。标准一份通常按12 oz ≈ 355 mL (一杯/一罐/一瓶) 折算。
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暴露定义：SSB与ASB的习惯性摄入 (基线问卷)。
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核心结果：ASB以≥2杯/天vs从不进行分组比对，整体癌症癌症死亡在校正BMI后转为不显著；小肠癌死亡率每+1杯/天上升11%，男性口/咽/喉癌合并死亡率每+1杯/天上升7%。
3、为什么“都是人工甜味饮料ASB”，而不是“阿斯巴甜”？
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饮食评估的粒度限制：这三项都是队列，暴露来自食物频率问卷 (FFQ)，只能分到饮料类别 (如“代糖汽水”)，不会捕捉到具体甜味剂配方与摄入毫克数。
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IARC的处理：IARC在2023年总结里明确写到：只有三项研究可用于评估“阿斯巴甜与肝癌”的关联，而且它们都是以人工甜味饮料摄入作为阿斯巴甜的“替代指标 (proxy) ”。因此证据等级判为“有限”。也正因为是“代理暴露”、配方随国家/年份差异大且常与其他甜味剂混用，无法得出“阿斯巴甜摄入多少mg → 风险升高多少”的准确剂量-反应；所以IARC才把人类证据评为“有限”，整体定性为2B (可能致癌)，并非确证。
4、其余阿斯巴甜本体证据
1）直接“按阿斯巴甜计量”的人群数据：数量很少、以癌症为主，结论并不一致，总体上看不出清晰的因果关系。
a.法国内NutriNet-Santé前瞻队列
基于品牌配方精算各类甜味剂摄入量：阿斯巴甜更高摄入vs.不摄入的总体癌症风险上升15%；乳腺癌上升22%；该队列“低/高摄入”阿斯巴甜的平均摄入量分别约3.24 mg/日与47.42 mg/日。此为观察性结果，作者与多方均提示仍可能残余混杂/反向因果[9]。
b.Nurses’ Health Studies (美国，JNCI 2025，Romanos-Nanclares 等)
直接以阿斯巴甜mg/天建模考察乳腺癌：每增加200mg/天风险未显著增加，多敏感性分析亦为阴性[10]。
2）毒代动力学与暴露度
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口服后阿斯巴甜在肠道被完全水解为苯丙氨酸、天冬氨酸和甲醇；本体不进入全身循环。JECFA 2023在更新评估时据此重申可接受每日摄入量ADI (0–40mg/kg 体重/日) 不变[11]。
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因为阿斯巴甜本体不进入血液，缺乏可靠的人体生物标志物来直接测定个体长期暴露；这也解释了很多流行病研究为何只能用配料/品牌数据库去估算阿斯巴甜摄入[12]。
3）动物致癌性：阿斯巴甜给药原始研究
IARC 2023明确指出动物证据为“有限”，因其存在窝效应未校正、淋巴瘤诊断、肝/肺病理解释等方面的缺陷[13-14]。
5、不同机构的立场对比
IARC将阿斯巴甜归类为可能对人类致癌(Group 2B)，主要基于人类研究的有限证据。尽管如此，JECFA (联合国粮农组织和世界卫生组织下的食品添加剂联合专家委员会)、FDA和EFSA (欧洲食品安全局) 等机构认为，在现有的摄入水平下，阿斯巴甜是安全的。但鉴于IARC的评估结果，建议公众在日常饮食中适量摄入阿斯巴甜，尤其是对肝脏健康有潜在风险的人群，如肝炎患者、肥胖者和糖尿病患者，应谨慎使用含有阿斯巴甜的产品。
6、关于剂量问题：
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JECFA/WHO沿用可接受每日摄入量 (ADI)= 0–40mg/kg 体重/日。美国FDA的ADI为50mg/kg/日。 成人现有摄入量一般是≤ 5~9 mg/kg·日 (远低于ADI)。
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哪些人需要避免或特别谨慎：
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苯丙酮尿症 (PKU) 患者：需避免(阿斯巴甜代谢产生苯丙氨酸)。
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孕期/哺乳期：在ADI内总体可接受，但若有PKU则同样应避免。
- 使用场景建议：若只是偶尔饮用或用作替代糖的少量调味，大多数人可以继续使用；但不建议把任何非糖甜味剂当作长期控重工具，更稳妥的策略是整体降低饮食甜度。这是 WHO 2023指南的建议。
赤藓糖醇与CVD：
1、赤藓糖醇的内源性合成通路
来自葡萄糖，通过磷酸戊糖途径生成，SORD (山梨醇脱氢酶) 和ADH1以NADPH为辅因子，将将赤藓糖转化成赤藓糖醇。高糖、氧化应激、NRF2激活等会上调其合成[15-16]。
2、不同人群相关性分析 (受代谢状态/内源性合成影响)
1）人群与同位素示踪证实人体可由葡萄糖经磷酸戊糖途径合成赤藓糖醇；基线 HbA1c偏高者血中赤藓糖醇显著更高[17]。
2）老年人群 (ARIC) 分析中，血浆赤藓糖醇与不良心血管结局相关；研究强调赤藓糖醇既可外源摄入亦可内源合成，难以区分来源，故无准确关联性结论[18]。
4）芬兰男性队列中，血清赤藓糖醇越高，全因、心血管与癌症死亡风险越高；但为观察性设计，无法断言“摄入因果”[19]。
3、为什么“赤藓糖醇 ↔ CVD”在人群上不够清晰？
从三种方向分析[20-23]：
A. 某些饮食/生活方式 → 内源性合成↑ → 与CVD同时升高：有生物学合理性与前瞻线索，但因果未证实。
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细胞层面：高葡萄糖、氧化应激、NRF2激活均让赤藓糖醇合成显著上调。
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人群层面：基线更高的赤藓糖醇与后续体重/体脂增加等代谢恶化同向；多篇综述提出它可能是PPP失衡的“代谢标志物”，而不一定是致病因子本身。
B. 外源摄入多 → 血浆浓度大幅升高 → 促血小板/促血栓 → CVD风险升高：体外及动物模型机制存在，但剂量上与人体日常摄入量不在一个数量级 (μM vs mM)，缺长期RCT试验。
C. 已有/潜在CVD或代谢病 → PPP上调/内源合成↑ → 血里赤藓糖醇更高；合理且可能存在，但直接证据有限。
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多篇述评指出，既往或隐匿CVD 风险表型 (胰岛素抵抗、高HbA1c、氧化应激) 可让血中赤藓糖醇先升高，从而混淆“赤藓糖醇→CVD”的关系。
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需要事件前的多时点代谢组学与病程标志联合建模，目前证据仍不足。
4、存在可能的因果关联(体外实验+小鼠模型+健康志愿者实验的机制证据，推到到人还有距离)
1）观点：体外(人类血小板)在“生理相关浓度”范围内，赤藓糖醇剂量依赖性增强血小板聚集；小鼠FeCl₃ 颈动脉损伤模型中，升高循环赤藓糖醇后，凝块形成更快、血流停止时间更短。即体外与小鼠模型显示空腹血浆赤藓糖醇越高增强血小板反应性与血栓形成。体现“摄入 → 血浆含量升高 → 血小板活化/促栓”的作用轴[24]。
- 观点：脑微血管内皮细胞 (hCMEC/D3，体外) 以6 mM，3 h暴露模拟常见一次摄入后血浆水平，见ROS↑、p-eNOS(Ser1177)↓、ET-1↑、t-PA释放反应迟钝→指向血管收缩/抗纤溶倾向与潜在缺血性卒中风险机制[25]。
5、安全剂量
EFSA 2023年对赤藓糖醇 (E968) 再评估：主要关注胃肠道不良反应(腹泻)；并未就心血管风险修改可接受摄入量(ADI)，需要更多数据[26]。
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EFSA 2023：设定0.5 g/kg体重/日，此ADI主要是为了防止渗透性腹泻及其长期继发影响(电解质紊乱)，并非针对CVD[27]。
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FDA(美国)：将赤藓糖醇列为GRAS(通常认为安全)，未单独设定数值 ADI[28]。
Research：
[1] AI Research
[2] Wikipedia - Aspartame
[3] WHO - Aspartame hazard and risk assessment results released.
[4] Goodman, Julie E et al. “Perspectives on recent reviews of aspartame cancer epidemiology.” Global epidemiology vol. 6 100117. 3 Aug. 2023.
[5] Magnuson BA; Burdock GA; Doull J; et al. Aspartame: a safety evaluation based on current use levels, regulations, and toxicological and epidemiological studies. Critical Reviews in Toxicology. 2007, 37 (8): 629–727.
[6] Stepien, Magdalena, et al. “Consumption of Soft Drinks and Juices and Risk of Liver and Biliary Tract Cancers in a European Cohort.” European Journal of Nutrition, vol. 55, no. 1, 2016, pp. 7–20.
[7] Jones, Gieira S., et al. “Sweetened Beverage Consumption and Risk of Liver Cancer by Diabetes Status: A Pooled Analysis.” Cancer Epidemiology, vol. 79, 2022, p. 102201.
[8] McCullough, Marjorie L., et al. “Sugar- and Artificially-Sweetened Beverages and Cancer Mortality in a Large U.S. Prospective Cohort.” Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, vol. 31, no. 10, 2022, pp. 1907–1918.
[9]Debras, Charlotte, et al. “Artificial Sweeteners and Cancer Risk: Results from the NutriNet-Santé Population-based Cohort Study.” PLOS Medicine, vol. 19, no. 3, 2022.
[10]Romanos-Nanclares, Andrea et al. “Consumption of aspartame and risk of breast cancer in the Nurses' Health Studies.” Journal of the National Cancer Institute vol. 117,4 (2025): 795-800.
[11]World Health Organization, International Agency for Research on Cancer (IARC). “Summary of findings of the evaluation of aspartame at the IARC Monographs Programme’s 134th Meeting, and the JECFA 96th meeting.” 14 July 2023.
[12]IARC Monographs. Aspartame, methyleugenol, and isoeugenol. IARC, 2023.
[13]Soffritti, Morando, et al. “First Experimental Demonstration of the Multipotential Carcinogenic Effects of Aspartame Administered in the Feed to Sprague–Dawley Rats.” Environmental Health Perspectives, vol. 114, no. 3, 2006, pp. 379–385.
[14]Riboli, Elio, et al. “Carcinogenicity of Aspartame, Methyleugenol, and Isoeugenol.” The Lancet Oncology, 14 July 2023.
[15]Hootman, Katie C., et al. “Erythritol Is a Pentose-Phosphate Pathway Metabolite and Associated with Adiposity Gain in Young Adults.” Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 114, no. 21, 2017, pp. E4233–E4240.
[16]Ortiz, Semira R., et al. “Erythritol Synthesis Is Elevated in Response to Oxidative Stress and Regulated by the Non-Oxidative Pentose Phosphate Pathway in A549 Cells.” Frontiers in Nutrition, vol. 9, 2022, 953056.
[17]Hootman, Katie C., et al. “Erythritol Is a Pentose-Phosphate Pathway Metabolite and Associated with Adiposity Gain in Young Adults.” Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, vol. 114, no. 21, 2017, pp. E4233–E4240.
[18]Abushamat, Lina A., et al. “Erythritol, Erythronate, and Cardiovascular Outcomes in Older Adults in the ARIC Study.” JACC: Advances, vol. 4, no. 3, 2025, p. 101605.
[19]Lim, Jong, et al. “Serum Erythritol and Risk of Overall and Cause-Specific Mortality in a Cohort of Men.” Nutrients, vol. 16, no. 18, 2024, Article 3099.
[20]Boesten, Daniëlle M. P. H. J., et al. “Multi-Targeted Mechanisms Underlying the Endothelial Protective Effects of the Diabetic-Safe Sweetener Erythritol.” PLOS ONE, vol. 8, no. 6, 2013, e65741.
[21]den Hartog, Gertjan J. M., et al. “Erythritol Is a Sweet Antioxidant.” Nutrition, vol. 26, no. 4, 2010, pp. 449–458.
[22]Flint, Nir, et al. “Effects of Erythritol on Endothelial Function in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus—A Pilot Study.” Acta Diabetologica, vol. 51, no. 3, 2014, pp. 513–516.
[23]Abushamat, Layla A., et al. “Erythritol, Erythronate, and Cardiovascular Outcomes in Older Adults in the ARIC Study.” JACC: Advances, vol. 4, no. 3, 2025, 101605.
[24]Witkowski, Marco, et al. “The Artificial Sweetener Erythritol and Cardiovascular Event Risk.” Nature Medicine, vol. 29, 2023, pp. 710–718.
[25]Berry, Auburn R., et al. “The Non-Nutritive Sweetener Erythritol Adversely Affects Brain Microvascular Endothelial Cell Function.” Journal of Applied Physiology, vol. 138, no. 6, 2025, pp. 1571–1577.
[26]EFSA Panel on Food Additives and Flavourings (FAF). “Re-Evaluation of Erythritol (E 968) as a Food Additive.” EFSA Journal, vol. 21, no. 12, 2023, e08430.
[27]EFSA Panel on Food Additives and Nutrient Sources Added to Food (ANS). “Statement on a Refined Dietary Exposure Assessment of Erythritol (E 968) Taking into Account Additional Data Provided.” EFSA Journal, vol. 11, no. 3, 2013, p. 3121.
[28]U.S. Food and Drug Administration. “Agency Response Letter: GRAS Notice No. GRN 000789 (Erythritol).” 5 Sept. 2018,
